1. Etiología, fisiopatogenia y epidemiología:

Pero además de esta casuística, ocasional, aislada y controlable por el adecuado tratamiento de los desechos industriales, existe una extensa y permanente agresión en amplias áreas de nuestro país de aguas contaminadas con arsénico, con cifras muy por sobre las máximas aceptadas por potabilidad, que ponen en riesgo a las poblaciones residentes de varias provincias argentinas de padecer enfermedades cardiovasculares, hepatorenales, neurológicas, respiratorias y hematopoyéticas, además de efectos teratogénicos (malformaciones congénitas), mutagénicos (que conducen a padecer diversas formas de cáncer a estas poblaciones, en localizaciones cutánea, respiratoria, digestiva y urinaria en marcado exceso respecto de poblaciones testigo de áreas del país no afectadas por hidroarsenicismo)

Fuera de nuestro país existe la enfermedad reconocida en países americanos, europeos y asiáticos, con consecuencias semejantes. Es necesario aclarar que la denominación HACRE fue propuesta originariamente por Tello (3).

Historia

Los padecimientos causados por la contaminación del agua por arsénico se conocían en la provincia de Córdoba como "enfermedad de Belle Ville" por ser esta ciudad el centro donde mayor cantidad de enfermos fueron observados, sin identificar su causa hasta el año l913, en que el doctor Mario Goyenechea de Rosario, comunica el hallazgo de dos casos en los que certifica la intoxicación arsenical de los mismos mediante los análisis químicos efectuados por el doctor Agustín Pusso (4) efectuando la primera correlación clínica - bioquímica del HACRE. En l917, el doctor Abel Ayerza, describe exhaustivamente las características del padecimiento en sus localizaciones cutáneas y cardiocirculatorias (5). Posteriormente, se suceden en las décadas siguientes los aportes clínico - patológicos en nuestro país y el exterior, que se describirán en el capitulo clínico.

Aspectos relacionados con el subsuelo

La zona de la provincia de Córdoba afectada más radicalmente por el hidroarsenicismo corresponde al área de llanura pampeana y no particularmente a la zona serrana (Río Cuarto, Belle Ville, Marcos Juárez y San Francisco, todas ellas en la provincia de Córdoba y Venado Tuerto en la provincia de Santa Fe).

En épocas geológicas más tardías, nuevos movimientos de los bloques del basamento cristalino, dependientes de nuevos empujes andinos, parecen explicar las grandes invasiones del mar que en el período Mioceno se extendió por el valle del río Paraná, sobre el territorio de la provincia de Santa Fe y parte de Córdoba cubriendo las depresiones de La Carlota, la de Mar Chiquita y rodeando por el norte el extremo de la Sierra de Córdoba, ocupó los bajos de las Salinas Grandes emitiendo brazos hacia Catamarca (Valle de Santa María). Los depósitos formados por esta invasión marina son las arcillas verdes o gris azuladas con moluscos fósiles (estratos santafesinos) que han sido encontrados en dos perfiles de perforación entre 120 y 200 metros de profundidad y con espesores de 25 a 160 metros en la llanura de Córdoba (cuidad de Belle Ville).

Los movimientos oscilantes o de báscula del cimiento pétreo parecen haberse repetido aún más tarde, como se deduce de los índices de depresiones lacustres que en el período cuaternario interrumpieron por largos períodos el desagüe de la provincia de Córdoba. Son también indicios ciertos de cambio de nivel, en épocas geológicas recientes (cuaternario) el cambio del desagüe del río Salado, en la cuenca de las Salinas Grandes en épocas primitivas y después en la de Mar Chiquita. El mismo origen reconocería la región de médanos y lagunas comprendidas entre Mackena, Paunero y el límite sur de la provincia de Córdoba, que significa posibles cambios de nivel de estos terrenos.

Las investigaciones de Nicolli H.B. y colaboradores (7), detectaron alta salinidad en aguas profundas y superficiales y además trazas de elementos en exceso que se transforman en tóxicos para los humanos y animales.

Los primeros hallazgos de arsénico en las aguas fueron seguidos de determinaciones más precisas de trazas de elementos por activación neutrónica, confirmando exceso de arsénico y selenio en la provincia de Córdoba, además de verificar otros elementos también en exceso como uranio y molibdeno. Se considera que los movimientos del subsuelo han distorsionado el drenaje de la superficie y capas subyacentes influenciando la salinidad del agua y el contenido de trazas de elementos en exceso.

También en otro estudio de las denominadas Sierras Pampeanas (Córdoba y San Luis) se detectó discontinuidad en la composición de las aguas lo que indica la naturaleza asimismo discontinua del sistema del basamento cristalino (8). Específicamente en un estudio sobre el comportamiento geoquímico de las aguas subterráneas en el tramo occidental de la cuenca del río Calamuchita, en la provincia de Córdoba (9) se demostró una gran variabilidad en la composición química de las aguas subterráneas con aumento gradual de este a oeste de la salinidad y la dureza, en el sentido del escurrimiento subterráneo, lo que va acompañado de cambios en la composición iónica.

Geografía del HACRE

No se limita a la provincia de Córdoba el problema sanitario que plantea el HACRE, sino que afecta amplias áreas de otras provincias argentinas, como Chaco, Salta, Tucumán, Santiago del Estero, Santa Fe, San Luis, La Pampa, Buenos Aires y Río Negro. Además es de hacer notar lo grave del problema en Chile, donde las aguas del río Tocase, con tasas de hasta 0,80 mg/L. de arsénico originaron muchos casos de HACRE en Antofagasta hasta 1970 en que comienza la desarsenización de las aguas, consiguiendo reducir la cifra a 0,08 mg/L

La extensa afectación del territorio argentino, de grado variable pero siempre por sobre las cifras admitidas como normales de arsénico en las aguas, que es de 0,12 mg/L (0,05 mg/I, tolerados como máximo nivel de contaminación según la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidas de América en el año 1982), genera una población en riesgo de patologías que serán expuestas posteriormente.

Inicialmente descripta en la provincia de Córdoba afectando áreas del centro, sur y este provinciales, que involucraba localidades como, por ejemplo, Bell Ville (ciudad que dio su nombre inicialmente a la enfermedad causada por el arsénico cuando aún se desconocía su causa), Río Cuarto, San Francisco, Marcos Juárez, Villa María, con cifras entre 0.2 - 1.00 mg/l. (10). Biagini y Vázquez en la misma Córdoba (11), en el medio oeste de la provincia, hallaron niveles de arsénico en las aguas entre 0,12 a 1,20 mg/l, en diferentes muestras de agua de bebida.

Obras Sanitarias de la Nación (1982) posee en Monte Quemado una planta de desarsenización que ha logrado disminuir químicamente a 0,30 mg./l la tasa tóxica, mediante el empleo de óxido de aluminio, fosfato de calcio, sales de hierro, óxido de magnesio, etc., pero manteniéndola por encima de los niveles admitidos como normales (0, l 2 mg/l). Existen otras localidades santiagueñas evaluadas con exceso de arsénico: Sumampa, Ojo de Agua, Villa Unión, Los Talares, Salavina. En l 974, Biagini y colaboradores (13) estudian las aguas de una pequeña población en el Chaco salteño, señalando la presencia de alto contenido arsenical (0,76 a 0,80 mg/l.) y casos clínicos de HACRE, con queratosis palmoplantar, melanodermia y neoplasias cutáneas.

Se destaca que esta evaluación fue netamente superior a la encontrada en San Antonio de los Cobres (0,12 a 0,35 mg/l) zona en que también se señalaron casos de HACRE. En Sana Fe, en el oeste de la provincia fue detectado exceso en Venado Tuerto, Casilda, Armstrong, Villa Trinidad y Sastre, así como en el norte de La Pampa afectando a Gral. Pico, Intendente Alvear, Realicó, Parera e Ing. Luiggi. San Luis posee algunas localidades afectadas: Villa Reynolds, Buena Esperanza, Mercedes, Pedernera y Río Quinto. En el Chaco se constató excesos en Las Breñas, Gral. Pinedo, Charata y Villa Angela. En l 972 trabajos de Biagini y de Trelles y colaboradores (14) evidencian que el HACRE no es privativo de la zona mediterránea de nuestro país, poniendo en evidencia de manifiesto resultados de muestras de numerosos pueblos de la provincia de Buenos Aires:

Recientemente en el área sur de Río Negro, en Aguada Cecilio (a 252 km. de Viedma) se detectó una vertiente con exceso de arsénico, lo que habla de la necesidad impostergable de un muestreo regional suficiente que delimite con exactitud la extensión y gravedad de la contaminación asenical del subsuelo.

En el resto del mundo se han descripto casos en Taiwan (blackfoot disease) (15)(16). Isla de Formosa, en Polonia (15), Hungría: "Enfermedad de Bowen" (16) y en los Estados Unidas de América referidos por la Agencia de Salud y Bienestar del Estado de California, en una pequeña área al noreste de California con exceso de arsénico en las aguas (comunicación personal del jefe del Laboratorio de Higiene del departamento de Servicios de Salud del Estado de California, pH. Jerome Wesolowski) y en California (USA) y México (Comunicación personal del Dr. Allan R. Smith, profesor de Epidemiología de la Universidad de California, Berkeley).

Efectos tóxicos del arsénico

Etiopatogenia: el arsénico bloquearía un cofactor de la piruvato oxidasa, el ácido líptico, además de 2-acído glutámico oxidasa, d-aminoácido oxidasa, deshidrogenasa láctica y citocromooxidasa y toda enzima que posea grupos sulfhidrilos esenciales en su estructura. Deprime también el catabolismo de los lípidos al inhibir las lipasas, afectando asimismo la síntesis y oxidación de ácidos grasos y colesterol.

La competencia del ion arseniato con el ion fosfato así como la inhibición de la fosforilación oxidativa a nivel de la cadena respiratoria serían otras de las acciones del arsénico en la patogénesis lesional.

Búsqueda del tóxico

Puede realizarse en sangre, orina o en cabellos por métodos diversos siendo la activación neutrónica y espectrofotometría de absorción atómica las más recientes), recalcando que para los exámenes de sospecha en sujetos expuestos, las valoraciones de mayor importancia corresponden a cabellos y orina.
 

En cuanto a la presencia en aguas la espectrometria de absorción atómica electrotérmica permite cuantificar el contenido de arsénico en aguas, a partir de derivados arsenicales como ácidos mono y di-metilarsónico o compuestos de arsénico tri o pentavalente, previa acidificación con ácido clorhídrico concentrado o la mezcla ácido clorhídrico/ácido perclórico/ácido bromhidrico, y extracción con tolueno con o sin yoduro de potasio. Si se desea valorar también el arsénico presente en derivados aromáticos y complejos de tiol arsénico es imprescindible una calcinación por vía seca o destrucción de materia orgánica por vía húmeda.

No es posible efectuar el ensayo sobre muestras de orina directamente como se hace con el agua, ya que en las mejores condiciones, como señalan Buchet y colaboradores, se valora el arsénico inorgánico total más alrededor del 85% de los derivados metilados del arsénico presente en la orina, previa acidificación con ácido clorhídrico concentrado y extracción con tolueno con agregado de yoduro de potasio. Cuando se desea determinar el contenido total de arsénico (incluyendo el arsénico de origen marino) es necesario una muy intensa mineralización como seria el tratamiento con Mg0 a 600 ºC. Los autores indican que existe una buena correlación entre valores obtenidos mediante el análisis por activación neutrónica y por absorción atómica electrotérmica.

Señalan asimismo, que en los casos en que en las muestras de orina se sospeche la presencia de arsenicales originados en alimentos de procedencia marina, puede resultar conveniente efectuar la valorización del arsénico inorgánico y sus metabolitos mediante un procedimiento basado en la generación de arsina. Cuando se procede de esta forma, la suma del arsénico inorgánico y sus derivados mono y dimetilados coincide con el resultado obtenido por espectrometría de absorción atómica electrotérmica can destrucción de materia orgánica y siempre que no entren en la muestra arsenicales de origen marino que requieren tratamiento por vía seca. Uno de estos derivados de baja toxicidad, ha sido caracterizado como ácido ofosfatidiltrimetilarsonico láctico, que por degradación produce trimetilarsoniobetaína.

Se sabe que el ser humano, después de la ingestión de trióxido de arsénico, la eliminación urinaria de los derivados arsenicales inorgánicos y sus productos de transformación es rápida y significativa (alrededor del 60% son excretados por vía oral con una vida media de 30 hs).

Como ya se indicó, cuando la excreción tiene lugar en forma de compuestos inorgánicos en forma inmediatamente posterior a la ingestión, ocurre un proceso de metilación que promueve una rápida eliminación de ácido dimetilarsonico 24 horas después de la ingesta. Cuando ella es en base a alimentos de origen marino con derivados arsenicales, la velocidad de excreción de los derivados arsenicales es aun mayor (vida media 18 hs), sin que haya perceptible transformación.

Cuando no existe posibilidad de que se produzca interferencia motivada por arsenicales de origen marino, el procedimiento de generación de arsina es entonces el que más se adapta para el control de una población humana numéricamente importante, como sería la del personal obrero de una fábrica.

En oportunidades puede ser conveniente, desde el punto de vista del tiempo consumido, la destrucción de materia orgánica de las muestras biológicas, por ejemplo de orina, por vía seca mediante el óxido de magnesio. Cuando, en muestras con elevado contenido de arsénico, se hace necesario diferenciar si éste proviene de alimentos de origen marino, se puede, como ya se indicó, proceder mediante métodos por generación de arsina o bien, con extracción directa en presencia de yoduro de potasio y ácido clorhídrico. Con este ultimo procedimiento, se podría valorar hasta el 85% de los derivados metilados del arsénico sin que interfieran los arsenicales provenientes de alimentos marinos.

Los compuestos arsenicales en las muestras en estudio pueden encontrarse en forma muy diversa, ya sea como arsenicales inorgánicos u orgánicos derivados de arsénico tri o pentavalente, trióxido o pentóxido, ácidos arseniosos o arsénicos y sus sales arsenitos y arseniatos, y complejos arsenicales con el arsénico ligado a átomos de azufre tal como ocurre en el BAL (2-3 dimercaptopropanol). A su vez, entre los compuestos orgánicos hay derivados alifáticos o aromáticos en los que el arsénico puede entrar con cualquiera de ambos tipos de valencia. Buchet y colaboradores estudiaron minuciosamente los procedimientos más adecuados para la valoración de los diferentes tipos de compuestos. Sus experiencias les han permitido concluir. aplicando el método de Espectometría de Absorción Atómica Electrotérmica (ET-AAS) que el mismo.

1) Para la valoración As (III) inorgánico exclusivamente si la muestra al terminar su preparación es adicionada de ácido clorhídrico concentrado antes de la extracción con Tolueno.

2) A la valoración de arsénico inorgánico (As (III) As (V)) si la mezcla se trata con la mezcla ácida concentrada (HCI / HC 104 / HBr) sin yoduro de potasio antes de la extracción con tolueno (el agregado de yoduro de potasio podría producir interferencias como consecuencia de la extracción de una parte de los complejos de tiolarsénico y derivados metilados).

3) Para una expresión cuantitativa de todos los tipos de substancias arsenicales (derivadas de: arsenicales inorgánicos. complejos de tipo triol y arsenicales orgánicos de tipo alifático o aromático) ya sea después del tratamiento por vía húmeda para la destrucción de materia orgánica, agregado de ácido clorhídrico y la extracción con tolueno y yoduro de potasio, o bien después de mineralización por vía seca, prosiguiendo con alguno de los dos tipos de acidificación.

Buchet y colaboradores destacan la importancia del proceso de destrucción de materia orgánica para la correcta estimación del total de arsénico en orina, sobre todo si éste no es tan enérgico como para liberar el arsénico de sus enlaces covalentes. Para tal evaluación, lo más conveniente el emplear como término de comparación un método de fundamentación totalmente diferente, como sería el análisis por activación neutrónica (NAA), pero ello no es frecuente.

Se insiste en que la destrucción de materia orgánica debe ser total. Después de ciertos tratamientos par vía húmeda puede aumentar la cantidad de arsénico presente, ya que los compuestos arsenicales provenientes de la fauna marina pueden liberar ácidos metilarsónicos que también reaccionan con el dietilditiocarbamato de plata (sin que eso pruebe que se valore el total de As).

La absorción máxima de estos compuestos suele ser diferente de la arsina, por lo que su interferencia a 560 nm no es importante.

Como la toxicidad del producto arsenical está sumamente relacionado a la forma química en que se encuentra el arsénico, la determinación del arsénico total podría no ser suficiente para establecer la misma, de ahí la utilidad de los procedimientos de extracción selectiva para el fraccionamiento y evaluación de cada tipo de compuestos como proponen Buchet y colaboradores, con posterior valoración en su caso mediante ET-AAS

Cuando en el caso estudiado está involucrado el consumo de alimentos de origen marino, el tratamiento con MgO a 600C produce su completa mineralización, y el arsénico presente es valorado íntegramente por ET-AAS. Después del consumo de este tipo de alimentos, los resultados obtenidos por el procedimiento AG-AAS (según Braman y Foreback) podrían no ser totalmente representativos, porque el arsénico de origen marino no sería completamente valorado como ocurre cuando la determinación por absorción de origen atómico se efectúa luego de mineralización con MgO (la modificación de Braman y Fareback consiste en la generación de arsinas a bajo pH mediante la acción del borohidruro de sodio y su medición mediante Espectometria de Absorción Atómica). Sin embargo, esta forma de valoración del arsénico urinario podría ser la más conveniente en ciertos casos, por ejemplo, cuando se controla el grado de exposición de trabajadores en su ambiente laboral al arsénico inorgánico, ya que no es influenciado por una eventual presencia de compuestos arsenicales provenientes de alimentos de origen marino.

La proporción relativa de las calidades de arsénico inorgánico y la forma dimetilada pueden ser útiles para la determinación del tiempo transcurrido desde la exposición y la toma de muestra de orina ya que el arsénico inorgánico presente inicialmente en la orina, va cambiando rápidamente hacia la excreción del derivado dimetilado, que representa así la forma más abundante en los individuos bajo control.

Los arsenicales inorgánicos se excretan por orina con gran rapidez, se ha calculado una vida media de 30 horas, el 50 al 60% de la dosis ingerida es excretada en pocos días. La preparación de las muestras para el método de Absorción Atómica puede ser hecha por mineralización por vía húmeda o por calcinación con nitrato de magnesio alcalino, el medio oxidante es imprescindible para evitar pérdidas del arsénico, los procedimientos por vía húmeda deben comprender la evaporación de las mezclas resultantes hasta la producción de vapores de ácido sulfúrico antes de proceder a su análisis.

La Absorción Atómica de Llama no se adapta a concentraciones de arsénico inferiores a 10 microgramos/ml. El procedimiento por generación de arsina permite revelar hasta 20 nanogramos de arsénico, lo que equivale a un límite de 0,001 microgramos/ml para una muestra de 20 microlitros.

El procedimiento mediante generación de arsina permite obtener muy buena sensibilidad. Para ello los compuestos arsenicales presentes en la muestra mineralizada se reducen a As trivalente y se genera AsH3, que pasa por una llama de nitrógeno o hidrogeno alimentada por aire, se puede alcanzar rápidamente un límite de detección de 0,001 microgramos/ml para 20 ml de muestra. a una longitud de onda de 193.7 nm

Los detalles de técnica pueden verse en el trabajo de Duncan. El arsénico no es generalmente valorado por llama de emisión debido a las pobres características de emisión de este elemento (12).

Niveles normales de arsénico enmaterialbiológico

Por supuesto, uno de los primeros fundamentos pasa saber si una persona ha estado expuesta al arsénico es establecer, con respecto a los resultados de la valoración del elemento en los medios biológicos estudiados, cuales son los valores "normales" .

Shafer encontró en una serie de ensayos sobre personas que habían sufrido de muerte repentina, los siguientes valores;

Sangre......valor máximo: 2,8 microgramos/100 g.

Orina........valor máximo: 8,3 microgramos/100 ml.

Heydom halló en sangre de personas de Taiwan y Dinamarca- Taiwan.

Valor promedio en sangre.....0,25 microgramos/100 ml

Dinamarca:

Valor promedio en sangre.....2,16 microgramos /100 ml

Smith, por su parte, cita valor promedio en sangre de 0,147 ppm con un máximo de 0,920 y un mínimo de 0,001, y en cabello un promedio de 0,650 con un valor máximo de 0,8l7 y un mínimo de 0,030 ppm.

Según Samles y Pate, el contenido normal de As sería:

Para Watrous, en orina el valor medio seria:

Orina: 0,14 mg/l

y para McCaughey 0,17 mg/l

Curry menciona trabajos que indican que en individuos sanos con dietas a base de pescado, la orina puede contener niveles de hasta 0,07 mg de arsénico/ml, este valor sería muy superior a los que el mismo Curry habría encontrado en gente normal, en los cuales los valores usuales llegarían hasta 0,01 mg/100 ml (en caso de intoxicaciones agudas podrían llegar hasta 0,5 mg/l 00 ml).

Valentine y colaboradores señalan la falta de estudios que determinen un aumento en los niveles de arsénico en muestras biológicas en distintos e importantes grupos de población, cada uno expuesto a una única fuente de absorción de arsénico. El que más se aproximaría sería el de Goldsmith, quien relacionó contenido arsenical de cabellos de personas consumidoras de diferentes fuentes de provisión de agua, con distintos niveles de arsénico, con la conclusión de que el nivel de elemento en cabellos se eleva por encima de 0,1 microgramos/gramo cuando el contenido del agua supera los 50 microgramos/litro.

Valentine y colaboradores estudiaron cinco comunidades, cada una de las cuales consumía agua con distintos niveles de arsénico, a saber. 6, 292, 51, 123 y 9 microgramos litro (las comunidades fueron- Fairfax y Edison en Bakersfield, California y Virginia Foothills, Hidden Valley y Fallon, Nevada, Estados Unidos).

El contenido de las aguas en arsénico fue relacionado con los resultados obtenidos en la valoración de dicho elemento en cabello, sangre y orina de 24 horas. Los individuos fueron incluidos en cada comunidad estudiada, solo si su residencia en el área había sido superior a un año. El cabello se utilizó previo lavado de cada muestra con detergente no iónico, alcohol etílico, agua destilada. Tanto las muestras de cabello preparadas de esta forma como las de sangre, orina, y agua fueron mineralizadas con ácido nítrico y perclórico. En las muestras mineralizadas el arsénico fue valorado según el procedimiento de Kang y Valentine, consistente en reducir el arsénico con borohidruro de sodio con posterior determinación de la arsina generada por espectrofotometría de absorción atómica ;este método ofreció resultados concordantes con el U. S. EPA standard para trazas de metales.

Los valores de los niveles de arsénico, reflejan en general los niveles hallados en el agua Los niveles de sangre no siguieron este esquema (en general). En efecto la sangre no ofreció resultados variables para bajos grados de exposición, para altos niveles, el contenido de arsénico también resultó elevado. Como conclusión Valenline y colaboradores deducen que el análisis de la sangre no reveló ser de utilidad como índice de exposición al arsénico. Sí lo fueron en cambio, el cabello o la orina. Por otra parte, cuando los niveles de arsénico en el agua de bebida esta entre 100 y 400 microgramos, podrían alcanzarse niveles de toxicidad. Empero, según Valentine y colaboradores, serían necesarios más estudios antes de que se pudiera afirmar categóricamente la seguridad pan la salud humana de una concentración de arsénico en agua de bebida de 100 microgramos/litro (12). Se considera actualmente que los compuestos orgánicos del arsénico no son tan nocivos para el hombre como las formas inorgánicas, por otra parte, los compuestos del arsénico trivalente (arsenitos) son mucho más tóxicos que los del arsénico pentavalente (arseniatos). Sin embargo, la tolerancia en el hombre puede inducirse mediante el desarrollo gradual del hábito. Con respecto a los múltiples efectos tóxicos, podría simplificarse el cuadro considerando:

El envenenamiento vascular sistemático: una acción paralizante sobre la musculatura lisa y sobre el músculo cardíaco.

El envenenamiento mitótico: el bloqueo de la metafase mitótica durante la división celular.

El envenenamiento protoplasmático: producido por la unión covalente de compuestos arsenicales con grupos sulfhídricos de enzimas, lo que determina la inhibición de diversos sistemas oxidantes esenciales para la respiración de los tejidos (16).

Referencias:

La acción del arsénico introducido en: el organismo, en muy pequeñas cantidades, durante años, alcanza a todos los sistemas y aparatos, principalmente a la piel donde ha sido posible la identificación histoquímica del arsénico en pacientes de hidroarsenicismo crónico por Bertela y colaboradores en 1966 y 1967 (l)y (2), existiendo igualmente previas confirmaciones en arsenicismo crónico en otras latitudes y con otras causas. (3)

Insistimos en llamar la atención sobre la necesidad de estar alertas con relación a la aparición de casos sugestivos clínicamente de hidroarsenicismo previsibles en áreas sospechosas(4) que pueden poseer arsénico por las causas geológicas antes descriptas, sino por contaminación de las aguas por residuos (antisárnicos utilizados en el tratamiento de las ovejas en la Patagonia (5) o contaminación ocupacional en fundidores de cobre (6) (7) (8)).

Muy numerosas estudias en humanos (9) (10) y animales (11) (l2) (13) han correlacionado la ingestión prolongada de arsénico y el daño tegumentario y visceral.

La afectación cutánea posee en su presentación tres períodos con signos clínicos progresivos:

1) Hiperhidrosis: las palmas y plantas de pies presentan sudoración asociada a prurito, tonalidad rojiza y disestesias.

2) Hiperqueratosis: luego de un variable período de tiempo, en general después de 4 años descripta por Wilson en 1868. Biagini señala su presentación en forma difusa o en forma localizada con subvariedades verrugosa, excavada o punctata.

Las lesiones se distribuyen simétricamente afectando las palmas y plantas pudiendo en ocasiones tomar el dorso de manos y con menos frecuencia el de los pies, con posibilidad de extenderse a otras zonas de la piel.

Histotólogicamente corresponde a una lesión semejante a verruga vulgar sin cuerpos de inclusión o a nevus verrugoso apigmentado.

Clínicamente pueden manifestar asimismo aspecto leucoplástico (14) como demostró Biagini y colaboradores en un estudio de 300 casos del este y sudeste de Córdoba, 100 con alto contenido arsenical en aguas y manifestaciones clínicas de intoxicación con 23 leucoplasias, 100 con alto contenido arsenical en aguas sin manifestaciones clínicas con 17 leucoplasias, y 100 con bajo contenido arsenical en aguas sin manifestaciones clínicas con solo 8 leucoplasias.

3) Melanodermia, que se dispone en "gotas de lluvia" o sembrado de leucodermias lenticulares. Su color varía entre gris pizarra y negro, localizada en cuello, avanzado a horquilla esternal, fosa supraclaviculares, bordes y hueco de axilas, los brazos, antebrazos, y el tronco están invadidos por la melanodermia. En abdomen en parte baja y flancos, extendiéndose a regiones inguinocrurales, esfumándose hacia los muslos. Las áreas pigmentadas normalmente (areolas mamarias) se hiperpigmentan. Respeta cara y mucosas

La melanodermia arsenical resultaría de la unión de grupos sulfhidrilos de la piel y el arsénico: con la inhibición de dichos grupos sobre la actividad de la tirosinasa, actuando esta entonces sobre la tiroxina (fenilalanina) para formar DOPA (dihidroxifenalalanina) la que se transforma por autoxidación en idolquinona, que al polimerarse forma melanina. Como síntesis reproducimos el cuadro de Astolfi y cols, (15) sobre grado de enfermedad y numero de pacientes en una experiencia sobre 100 casos de Monte Quemado en Santiago del Estero.

Progresión de la enfermedad en relación años de exposición/grado de enfermedad:

Respecto de las transformaciones displásicas, neoplásicas "in situ" e invasoras de la piel, estas serán tratadas mas adelante en los párrafos que versarán sobre neoplasia.

En 1943, Zettel (6) reconoce el efecto nocivo del HACRE sobre el aparato cardiovascular, registrando alteraciones electrocardiográficas en soldados que habían ingerido en aguas de consumo con desaparición de dichas alteraciones al cesar la exposición;

Borgoña y colaboradores(17) refieren disturbios vasculares periféricos en Antofagasta: con acrocianosis y enfermedad: de Raynaud en el HACRE, destacando la severidad de estos fenómenos en la intoxicación en niños, en los cuales la dermatosis arsenical se asoció al fenómeno de Raynaud en el l 9 por ciento de estos niños, con un caso de gangrena de dedo(Zaldivar, R, y cols )(18)

En Taiwán, Shu Yeh refiere en 1963, en áreas de hidroarsenicismo 255 pacientes con trastornos vasculares periféricos que conducen a gangrena de la extremidad, es sobre todo del pie ("black foot disease"), clínicamente semejante en su evolución a la enfermedad de Leo Buerger. Las piezas de amputación muestran lesiones compatibles can tromboangeitis obliterante en l/4 de los casos y de arterioesclerosis oclusiva en 2/3 de los pacientes. Hallazgos semejantes fueron descriptos por Tseng (l9) en áreas son valores de arsénico alteren la costa sudoeste de Taiwan; con gangrenas periféricas, en 1977.

Los trastornos hepáticos como consecuencia de la ingestión de arsenicales se manifestaron experimentalmente con cirrosis hepática en conejos, esteatosis y necrosis en animales domésticos y en ratas disminución del consumo del oxigeno por la célula hepática; alteraciones de actividad enzimática y perturbaciones en la síntesis del HIEM, sugiriendose que un aumento del nivel urinario de uroporfina puede ser un signo precoz de exposición arsenical.

Las lesiones renales por hidroarsenicismo se han documentado a nivel experimental en ratas(21) registrándose alteración en lisosomas y mitocondrias en células de túbulos cantorneados proxímales, otros tratrajos en conejos mostraron disfunción renal con disminución de la depuración ureica y aumento de creatinina sérica.

En el sistema nervioso le afectación periférica de tipo polineuritico sensitivo motora ha sido documentada, con disminución de la sensibilidad táctil térmica y dolorosa asimétrica y debilidad muscular manifestada en la marcha o al asir objetos Progresa hacia debilidad muscular en extensores y amiotrofias carpometacarpianas y retracciones tendinosas. En un hecho accidental en Kyoto, Japón donde a la leche le agregaron compuestos arsenicales pentavalentes (22), se observó en niños una patologia similar polineuritica, a la que se asociaron alteraciones electroencefalográficas. Hindmash, en un área de hidroarsenicismo en Canadá de mas de 0,10 mg/l en las aguas, halló alteraciones del 50% de los exámenes electromiograficos de la población residente.

En cuanto a la afectación respiratoria se destacan los aportes de Rosenberg (23) en niños de 5 años de edad con fibrosis pulmonar difusa y presencia de lesiones vasculares periféricas (ya descriptas en apartado anterior de afectación cardiovascular en HACRE) en Antofagasta, Chile.

Borgoño y colaboradores asimismo destacan la frecuencia de lesiones broncopulmonares en l80 habitantes de la misma región (17).

En la exposición arsenical ocupacional se citan enfísema, rinofaringitis, y perforaciones del tabique nasal (24)

Los efectos hematológicos corresponden a disturbios en hematopoyesis con cambios megaloblasticos (25) y en ocasiones granulocitopenia severa con disminución de defensas e infecciones (26).

Los efectos teratogénicos del arsénico con presencia de malformaciones congénitas (agenesia renal, fisura palatina, microcefalia, etc.) han sido referidas en niños nacidos de madres que trabajaron durante su embarazo en fundiciones de cobre (27), además de otros aportes en humanos (28) y experimentales en altas dosis (29).
 
 

Referencias:

1) Hidroarsenicismo y neoplasias

a) Mutagenos.

b) Interacciones en carcinogénesis

c) Neoplasias en el HACRE

2) Soluciones al problema.

3) Consideraciones finales.

a) Los metales como mutagenos generadores de cáncer.

Varias experiencias han evidenciado la acción mutagénica del arsénico en microorganismos, plantas, (en la drosofila y en célula animales), induciendo aberraciones cromosómicas o divisiones celulares anormales (1) (2), confirmando a la vez la evidencia epidemiológica de la acción carcinogénica del arsénico trivalente en humanos(3).

Sram y Beneko (4) utilizando un agente nutágeno (TEPA -Trietilenfosforamida) en ratones tratados crónicamente con agua, conteniendo arsénico en dosis que oscilan entre 10 y l 00 mg después del destete, durante algunas semanas, constatan hechos interesantes en la 3 generación: 1 mg/Kg de peso de TEPA trae en esta generación un significativo aumento de la frecuencia de las mutaciones en los ratones alimentados con altas concentraciones de arsénico en las aguas. El resultado es una consecuencia de la inhibición de enzimas que reparan el daño genético causado por el arsénico. Recordaremos que los arsenicales trivalentes orgánicos e inorgánicos además de reaccionar con los grupos sufhidrilos de un gran numero de enzimas que intervienen en el ciclo tricarboxilico de Krebs, actúan sobre la polimerasa del ADN impiden la incorporación de grupos fosforados en los nucleótidos durante su síntesis. En tal sentido los estudios de Jung en 1971 y Petres y colaboradores en 1977 señalaron el retardo de la incorporación del nucleótido radioactivo en el ADN y en el ARN en cultivo de tejidos y en la cicatriz de biopsias de piel, sin olvidar las aberraciones cromosómicas estudiadas por Happle y Hoehn en cultivo de fibroblastos de tumores inducidos por arsénico.

b) Interacciones en carcinogénesis

La observación clínica ha llevado a reconocer que la carcinogénesis puede ser potenciada por interacciones entre el huésped, factores químicos, agentes físicos, virus, en varias combinaciones (5).

Estas interacciones en el huésped experimental pueden corresponder a factores químicos como ocurre con el par Selenio-Arsénico. La exposición de ratones hembra al selenito en el agua de bebida (2 ppm) durante 15 meses reduce la incidencia del cáncer espontaneo de mama al 10% de la incidencia observada del 82% en los controles. El arsénico en el agua de bebida en forma de arsenito (a niveles de 10 ppm) reduce la incidencia tumoral al 27% pero causa un significativo aumento de la tasa de crecimiento de tumores mamarios espontáneos o transplantados en ratones (6).

Además la administración conjunta de arsenito y selenito en agua de bebida, aumenta la incidencia de cáncer espontáneo mamario, indicando que el arsénico logra abolir el efecto anticarcinogénico conocido del selenio (7).

c) Neoplasias en el HACRE

Las dificultades que plantean los estudios experimentales destinados a la demostración de la acción cancerígena del arsénico tienen origen en:

1) la ocurrencia de neoplasias espontaneas en animales, 2) la alta toxicidad del arsénico que lleva a una temprana muerte a los animales, y 3) el hecho de que el arsénico posee un largo periodo de latencia para la producción de neoplasia, el que usualmente sobrepasa el promedio de vida animal(8) por el contrario los estudios clínicos y epidemiológicos han aportado evidencia de causalidad para el arsénico en lesiones y neoplasia viscerales y cutáneas, pero los efectos del carcinógeno no han podido ser detectados en animales exirementales (9).

El cáncer cutáneo constituye una de las complicaciones más temidas. Se denomina originalmente "cáncer de Jonathan Hutchinson", quien en l887 en una comunicación a la Sociedad de Patología de Londres presentó 6 enfermos de cáncer cutáneo consecutivos a la ingestión del arsénico como medicamento; a la comunicación inicial de Hutchinson, siguen las de Dubreuilh, Besnier, Brocq y Jacquet, Andrews, Désaux y Boiteliur.

En 1938, Argüello, Tello y Deza Cenget (10) presentan un trabajo sobre 323 casos de cáncer cutáneo, de los cuales 39 fueron relacionados con el arsénico, afectando prioritariamente áreas no expuestas a radiaciones de la piel En otras latitudes, Yeh, ,How y Lin en 1965 (11) sobre una población de 40.421 habitantes de la costa sudoeste de Taiwan expuesta a aguas contaminadas, hallaron en el 18,45% manifestaciones cutáneas de arsenicismo crónico y entre ellas 428 cánceres. El porcentaje de prevalencia de cáncer fue de 10,59% y se incrementa netamente con la edad: El 10% de las personas de 60 años se encontraban afectadas de cáncer cutáneo.

Es interesante que nuevamente estos investigadores hallan que el 74,46% de los carcinomas cutáneos ocurrieron en áreas cubiertas del cuerpo, siendo además la multiplicidad lesional una característica de la neoplasia arsenical.

El proceso evolutivo del cáncer de piel (carcinoma epidermoide) comienza con alteraciones madurativas del epitelio: hiperqueratosis, acantosis, vacuolización de queratinocitos, disquentosis, atrofia del epitelio, hasta llegar a la atipía manifiesta como hiperplasia atipíca de la capa basal. Estos hallazgos fueron producto de un estudio de varías muestras tomadas al azar de 16 pacientes de la localidad de Monte Quemado (Santiago del Estero, 1980).

A partir de estas lesiones de atipia inicial restringida a un sector del epitelio, el proceso afecta a todo su espesor, manifestando a su vez clínicamente la lesión de tipo Bowen correspondiente a carcinoma "in situ" epidérmico.

Estas etapas "in situ" evolucionan progresivamente al carcinoma espinocelular invasor, con rotura de la membrana basal e infiltración del estroma dérmico vascularizado.

Existen interesantes aportes sobre los diferentes tipos y localizaciones de cáncer cutáneo y extracutáneo en el área endémica argentina. El autor de la primera, Bergoglio (l1), revisó 2355 certificados de defunción y halló 556 casos de cáncer, los que correspondieron a un porcentaje de 23,84%, significativamente más alta que la cifra porcentual de 15,2% calculada para la provincia de Córdoba por edad y sexo, de acuerdo a tasas ajustadas por 10.000 habitantes para los años 1959/61 (información publicada en MORTALIDAD EN LA REPUBLICA ARGENTINA, Ministerio de Salud Pública, información Básica, Series 200, N º6, pág. 27). La siguiente observación (12) presenta un estudio prospectivo de 116 pacientes con lesiones dermatológicas de arsenicismo crónico endémico. Este grupo de pacientes estuvo bajo control por 16 años: sobre 78 decesos, 24 correspondieron a cáncer (30.50%).

Tello (13) observó que las neoplasias malignas viscerales frecuentemente aparecían posteriormente a una neoplasia cutánea (1 caso de cáncer de tráquea 13 años después de la neoplasia cutánea, 1 cáncer de esófago 21 años después, 1 cáncer de faringe que sobrevivió 10 años después del cáncer de piel, 7 casos de cáncer broncopulmonar entre 2 y 15 años después de haber padecido el tumor maligno cutáneo). En este trabajo se cita asimismo que de 436 cacos de cáncer de piel examinados, 28O se observaron en localizaciones cutáneas cubiertas por la vestimenta.

Suarez (14) hallo leucoplasía ó preleucoplasia de la mucosa laríngea en el 60% de los pacientes afectados por HACRE

Garzón y Tello (15) establecieron que "en algunos casos, posteriormente a la ingestión de arsénico, se observaron localizaciones de cáncer en diversos órganos sin la presencia previa de cáncer cutáneo". Los mismos autores mencionan que ciertos tumores de las mucosas de revestimiento pueden resultar de la ingestión de arsénico. La lista de las neoplasias arsenicales en otros órganos que la piel es importante, pero usualmente sin confirmación histoquímica (estómago, lengua, mucosa oral, mucosa vesical, ureteral, uretral, esofágica, brónquica, colónica, etc.) (l6). Solamente existen raros casos publicados de tumores parenquimatosos en los que se haya identificado arsénico, por ejemplo un caso de hemangioendoteliosarcoma hepático consecutivo a intoxicación arsenical por solución de Fowler (17).

Un estudio previo a nuestras observaciones numéricamente importante, efectuado para evaluar la presencia de neoplasia en un área de hidroarsenicismo, fue realizado en Taiwan (18) pero se oriento fundamentalmente al análisis de las condiciones preneoplasicas y neoplásicas de la piel.

En cuanto a aportes referentes a la correlación hidroarsenicismo/cáncer visceral debemos mencionar un exhaustivo trabajo sobre "fuentes de exposición y efectos biológicos del arsénico" (20) efectuado por la Agencia Internacional de Investigaciones en Cáncer de Lyon, en el que expresa que existen evidencias suficientes para reconocer la relación entre exposición al arsénico inorgánico y cáncer de pulmón, piel, hígado y otros órganos.

Asimismo, Smith A.H. y colaboradores, de la Universidad de California, Berkeley (21) establecen que en los Estados Unidos de América existen más de 350.000 personas que consumen agua con un contenido de más de 50 ug/l y más de 2,5 millones con consumo de agua con mes de 25 ug/l. Si se considera, de acuerdo a los hallazgos de Taiwan (18), donde se estableció la relación entre riesgo de padecer cáncer y concentración de arsénico inorgánico en las aguas de 50 ug/l., el riesgo hallado para morir por cáncer de hígado, pulmón, riñón o vejiga fue de l3 por l.000 personas.

Nuestras observaciones (19) se orientaron a un análisis de casuística del área endémica utilizando y extrayendo diagnósticos anatomopatológicos de cáncer cutáneo y visceral de los archivos del Registro General de Patología del Ministerio de Salud de la República Argentina, institución que hasta 1967 brindó asistencia díagnóstica a hospitales del país que carecían de laboratorio de patología. En la tabla adjunta, se exponen ciudades y hospitales de la región endémica y su casuística.

Las neoplasias halladas como resultado de la acción del arsénico ocurrieron sobre la edad de 30 años (piel, aparato urinario, tubo digestivo).

La más frecuente localización de cáncer en este estudio fue la piel con una proporción de l 6,42 para todos los tipos de carcinomas primarios (epidermoides diferenciados, semidiferenciados y poco diferenciados, basocelulares y adenoide-quisticos) excluido el melanoma maligno.

Los carcinomas epidermoides, los más frecuentes de los tumores cutáneas de esta serie, se localizaron en alta proporción en lugares cubiertos, no expuestos, de la piel, superando a los de piel expuesta a las radiaciones. Esto estuvo en contraste con lo que se observa habitualmente en la población residente en regiones vecinas al hidroarsenicismo, donde los epiteliomas basocelulares son los más frecuentes tumores cutáneos y tienen su localización en la superficie expuesta de la piel.

Es llamativa en relación a lo expuesto, la cantidad de casos de carcinomas epidermoides del cuero cabelludo (7 casos) y en piel perianal (6 pacientes).

Las neoplasias malignas de la mucosa oral, lengua, esófago y tracto gastrointestinal se presentan con un ligero exceso, sobre las cifras de incidencia media del país.

El análisis de la frecuencia de las localizaciones intestinales puede estar alterado por las altas frecuencias de cáncer de colon en la "pampa húmeda" con dietas ricas en carne y grasas, superpuestas geográficamente a parte de la región del HACER. Es de hacer notar que la frecuencia del carcinoma de colon en muestras de la provincia de Buenos Aires, área Tandil, ubicaron dicha localización en 2do lugar para ambos sexos, en tanto que en Santiago del Estero, en la ubicación de frecuencias de localizaciones de cáncer, el colon ocupó el 11º lugar como asiento primario de neoplasias (informe elevado al IARC de Lyon en 1980 por el Dr. Besuschio S.C.).

La patología neoplásica broncopulmonar es comúnmente subvaluada en la revisión retrospectiva de archivos histológicos previos a los avances de la fibrobroncoscopía y la punción biopsia aspiración con aguja fina. A pesar de ello, existen argumentos recientes sobre la acción del arsénico como carcinógeno respiratorio, sobre todo cuando es inhalado en los casos de contaminación industrial.

Las neoplasias primarias hepáticas del tipo hemangioendotelioma fueron referidas por Rennke y colaboradores (22) relatando el caso de un hombre de 22 años procedente de Antofagasta con lesiones cutáneas asociadas de arsenicismo, provocado por ingestión de aguas contaminadas durante 12 años.

Soluciones al problema

En distintas latitudes de la Argentina se refiere la presencia de alta concentración de arsénico en sus suelos. Sin embargo, no necesariamente sus aguas de pozo provenientes de perforaciones tienen que contener concentraciones altas de arsénico (23). El contenido depende de la forma química del arsénico presente en el suelo y la composición del agua en cuestión. Importa en particular la alcalinidad de la misma y los contenidos en sales de calcio y magnesio. En general las aguas blandas (pobres en calcio y magnesio) y alcalinas por su riqueza en bicarbonato de sodio, son las que poseen más arsénico.

En lo referente a la napa en la que se encuentran las aguas más ricas en arsénico tienen una variación regional, pues en zonas predomina el arsénico en las aguas de la primera napa, y en cambio en otras en las más profundas. El contenido de arsénico en, aguas de la primera napa es variable pues esta influido por las lluvias y sequías, siendo por el contrario más constante en las napas profundas.

En las aguas superficiales no se suele encontrar arsénico, salvo excepciones como en los ríos de deshielo San Antonio y otros, en San Antonio de las Cobres (Salta) donde el contenido de arsénico es de 1 mg/l.

Las soluciones a aportar al problema pasan por desarrollar las obras de infraestructura necesarias y que produzcan resultados eficaces, pues a la fecha, la planta potabilizadora de Monte Quemado (Santiago del Estero) no llega a obtener cifras aceptadas como potables (0,30 mg/l. en planta de desalinización) y el "Canal de Dios", que lleva agua potable asimismo a Monte Quemado puede aliviar solamente al 50% de dicha población,

Estas obras integrales y de escala regional deben encararse prioritariamente si tenemos en cuenta el exceso de cáncer cutáneo y visceral de las poblaciones afectadas, irreversible luego de una larga exposición al arsénico y con períodos de latencia a pesar de haber cesado la exposición entre 30 y 40 años. Recontemos que a este panorama oncológico sanitario deben agregarse los síndromes vasculares periféricos, cardíacos, pulmonares, neurológicos y los procesos malformativos "in útero".

En menor escala que las obras citadas, pueden realizarse localmente en lo que respecta al agua de beber: exploraciones de las distintas napas de la zona en búsqueda de las aguas menos contaminadas; tratar las aguas para eliminar el arsénico con sulfato ferroso, cloro y cal en plantas potabilizadoras locales o bien utilizando siempre a nivel local los equipos de desmineralización por ósmosis inversa para pequeños consumos o grandes caudales con varios equipos ofertados por la industria, Existen ejemplos de utilización de equipos de ósmosis inversa de magnitud variable según la densidad de población. Por ejemplo de mayor magnitud en acciones municipales como en San Jorge y Sunchales (Santa Fe) o de menor magnitud como poblaciones de 300 habitantes o Escuelas Rurales, los rendimientos pueden ser de 1000 l. a 300 l. y asimismo hay ejemplos de cooperativas rurales que proveen bidones de agua desprovista de la contaminación arsenical.

Además la existencia de arsénico en aguas y suelas tiene que ver con la posible contaminación de alimentos de origen vegetal y animal que crecen y se crían en el área, afectando a poblaciones de la zona y también a la producción de alimentos, que, contaminados, pueden circular dentro del país o exportarse (23).

Es necesario agregar que a este sombrío panorama se asocia el hecho de que amplias regiones de HACRE sufren condiciones de subdesarrollo económico y social.

Paralelamente a las soluciones integrales respecto de la potabilización del agua, debe efectuarse un programa de análisis nacional de aguas de consumo y a la vez registros regionales de cáncer o investigaciones de frecuencia relativa de cáncer en áreas restringidas, y también favorecer las investigaciones científicas que aporten mayor información específica en el tema para la toma de decisiones.

Consideraciones finales

Las referencias bibliográficas expuestas ponen en evidencia el esfuerzo que desde muchas décadas atrás vienen realizando investigadores de diversas disciplinas (geólogos, biólogos, químicos, bioquímicos, médicos, etc.) para esclarecer el problema y demandar la búsqueda de soluciones a las autoridades.

El respeto que merece la acción de quienes nos han precedido, debe preocuparnos y hacemos actuar para evitar la falta de soluciones o bien soluciones cualitativamente y cuantitativamente insuficientes al tremendo problema que afecta tan ampliamente al país.

Los plazos no cumplidos en concreción de obras preventivas de la contaminación arsenical, significan el sufrimiento injustificado de las poblaciones actualmente expuestas.

Referencias: